La ricerca scientifica ha fatto un passo avanti significativo nella comprensione delle malattie cerebrali, grazie alla scoperta di un collegamento tra la molecola di RNA SNHG8 e le malformazioni della proteina tau. Queste ultime sono associate a diverse patologie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer, il Parkinson e altre condizioni genetiche rare. Gli scienziati dell’Università di Washington a St. Louis hanno identificato un passaggio chiave che porta all’accumulo di queste proteine dannose, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.
Il ruolo della proteina tau nel cervello
In condizioni normali, la proteina tau è un elemento fondamentale dell’infrastruttura cerebrale, importante per stabilizzare i neuroni e conferire loro la forma corretta. Tuttavia, a volte la tau si aggroviglia formando delle strutture tossiche che danneggiano il tessuto cerebrale e causano le tauopatie, un gruppo di malattie cerebrali caratterizzate da problemi di apprendimento, memoria e movimento. La malattia di Alzheimer è la tauopatia più comune, ma il gruppo include anche il morbo di Parkinson, l’encefalopatia cronica traumatica (CTE) e diverse condizioni genetiche rare.
La ricerca sui grovigli di tau
Alla ricerca di modi per prevenire questi distruttivi grovigli di tau, i ricercatori hanno identificato un passaggio chiave nel loro sviluppo. Intervenire in questa fase potrebbe potenzialmente prevenire la cascata distruttiva di eventi che porta al danno cerebrale. “Le tauopatie sono malattie devastanti che attualmente hanno opzioni di trattamento limitate, e tutte presentano questa caratteristica di aggregazione della tau”, ha affermato l’autore principale dello studio, Celeste Karch, professore di psichiatria. “Da tempo ci chiediamo se esistano fattori che influenzano quel processo comune di aggregazione della tau e, in caso affermativo, se potremmo prendere di mira quei fattori come un nuovo approccio al trattamento. Queste scoperte ci avvicinano di un passo alla ricerca di un modo per intervenire e fermare il processo di aggregazione della tau che porta alla demenza.”
Il ruolo degli lncRNA nelle tauopatie
Reshma Bhagat, autore principale dello studio, ha avuto l’idea di cercare tali fattori tra un gruppo di molecole di RNA note come RNA non codificanti lunghi (lncRNA) che non vengono tradotti in proteine. Storicamente, l’RNA non è stato considerato un elemento attivo nei processi biologici e la maggior parte della ricerca sulle malattie non si è concentrata su di essi. Solo nell’ultimo decennio gli scienziati hanno riconosciuto che queste molecole di RNA possono svolgere ruoli critici nei processi patologici. Bhagat si è interessata agli lncRNA perché sono coinvolti nella regolazione di processi cellulari diversi e sono stati implicati nei tumori.
Investigare il ruolo degli lncRNA
Per indagare il ruolo degli lncRNA nelle tauopatie, i ricercatori hanno iniziato con cellule della pelle di tre persone con una tauopatia genetica, ognuna delle quali portava una mutazione diversa nel gene della tau. Utilizzando tecniche molecolari, i ricercatori hanno convertito le cellule della pelle in neuroni cerebrali che portano ciascuna delle tre mutazioni. Per confronto, hanno utilizzato una tecnica molecolare nota come CRISPR per correggere le mutazioni in alcune delle cellule della pelle prima di convertirle in neuroni. In questo modo, sono stati in grado di ottenere cellule cerebrali umane con e senza mutazioni della tau, senza la necessità di utilizzare tessuto cerebrale umano.
Utilizzando queste cellule, i ricercatori hanno identificato 15 lncRNA che erano significativamente aumentati o diminuiti nelle cellule cerebrali con mutazioni della tau rispetto ai loro controlli geneticamente corrispondenti. Un lncRNA, in particolare, si è distinto: SNHG8, che era basso non solo nelle tre cellule cerebrali umane con mutazioni della tau, ma anche nei topi con una mutazione della tau e in campioni di cervello di persone decedute a causa di tre diverse tauopatie: malattia di Alzheimer, degenerazione lobare frontotemporale con patologia tau o paralisi sopranucleare progressiva. In altre parole, i livelli di SNHG8 erano bassi nelle tauopatie indipendentemente dalla mutazione, dalla specie o dalla malattia – tutti segni che indicano il suo ruolo in un processo patologico comune.
Granuli di stress e aggregazione della tau
Ulteriori indagini hanno rivelato che i neuroni con bassi livelli di SNHG8 avevano anche alti livelli di granuli di stress, complessi di RNA-proteine che si formano per aiutare le cellule a sopravvivere a situazioni stressanti come il calore eccessivo o la bassa ossigenazione e si disintegrano una volta passata la minaccia. I granuli di stress sono ricchi di tau e qui risiede il pericolo. Se si formano troppi granuli di stress o se contengono tau mutata particolarmente incline ad aggrovigliarsi – come nel caso delle tauopatie genetiche – i granuli di stress possono innescare il processo di aggregazione concentrandola.
“Se potessimo in qualche modo prendere di mira questo percorso di aggregazione delle proteine indotto dallo stress, forse potremmo inibire lo sviluppo della patologia della tau”, ha detto Bhagat.
Bhagat è tornata ai neuroni umani con mutazioni della tau, quelli che aveva sviluppato a partire dalle cellule della pelle dei pazienti con tauopatia. Queste cellule mostravano livelli persistentemente bassi di SNHG8 e alti livelli di granuli di stress. Sostituendo l’SNHG8 mancante, è stata in grado di ridurre i livelli di granuli di stress in tali cellule.
“Questo è davvero l’esperimento decisivo”, ha detto Karch. “Mostra che gli lncRNA stanno influenzando la formazione dei granuli di stress e che questo percorso può essere preso di mira per trattare, potenzialmente, una varietà di tauopatie.”
