La ricerca scientifica ha da sempre cercato di comprendere i meccanismi che regolano l’invecchiamento, una delle sfide più affascinanti e complesse della biologia moderna. Un recente studio condotto dall’Università Statale di Campinas (UNICAMP) in Brasile ha apportato un contributo significativo in questo campo, evidenziando come gli squilibri nella comunicazione dell’RNA, sia all’interno che all’esterno dell’organismo, possano influenzare la durata della vita del nematode Caenorhabditis elegans. Questa scoperta offre nuove prospettive sulla regolazione genetica e sul processo di invecchiamento.
La comunicazione intercellulare dell’RNA
Le cellule dei vari tessuti interagiscono tra loro condividendo molecole di RNA. Lo studio dell’UNICAMP ha dimostrato che le interruzioni in questo metodo di comunicazione possono portare a una riduzione della durata della vita dell’organismo. “Ricerche precedenti hanno mostrato che alcuni tipi di RNA possono essere trasferiti da una cellula all’altra, mediando la comunicazione intertissutale, come avviene con proteine e metaboliti, per esempio. Questo è considerato un meccanismo di segnalazione tra organi o cellule vicine. È parte della fisiopatologia di diverse malattie e del normale funzionamento dell’organismo”, ha spiegato Marcelo Mori, autore corrispondente dell’articolo e professore presso l’Istituto di Biologia (IB-UNICAMP). “Ciò che non era chiaro e che ora siamo riusciti a dimostrare è che i cambiamenti nel modello di questa ‘conversazione’ tra molecole di RNA possono influenzare l’invecchiamento.”
L’assorbimento dell’RNA dall’ambiente esterno
I ricercatori hanno dimostrato che la riduzione della durata della vita non è dovuta solo alla perturbazione della comunicazione basata sull’RNA tra i tessuti dello stesso organismo, ma anche all’aumento della capacità di assorbimento dell’RNA dall’ambiente, come i batteri del microbiota, per esempio. “I nostri dati supportano l’idea che la segnalazione sistemica dell’RNA debba essere strettamente regolata, e che lo squilibrio di questo processo provochi una riduzione della durata della vita. Abbiamo definito questo fenomeno Squilibrio Sistemico dell’RNA Intercellulare/Extracellulare (InExS)”, hanno spiegato nel loro articolo.
Il meccanismo di trasporto dell’RNA e l’invecchiamento
La decisione di studiare il meccanismo di trasporto dell’RNA intercellulare è stata ispirata dalla scoperta dell’interferenza dell’RNA, per la quale gli scienziati americani Andrew Fire e Craig Mello hanno vinto il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2006. Hanno iniettato RNA a doppio filamento in C. elegans per “silenzare” i geni con grande precisione. “Hanno scoperto che il meccanismo di silenziamento influenzava i geni in altri tessuti oltre a quello coinvolto e che veniva trasmesso alle generazioni successive”, ha detto Mori.
La scoperta dell’interferenza dell’RNA
La scoperta dell’interferenza dell’RNA ha chiarito i meccanismi alla base del trasferimento dell’RNA tra le cellule di un organismo e tra l’organismo e l’ambiente. Ha anche relativizzato un dogma centrale della biologia molecolare. Fino ad allora, si riteneva che le informazioni codificate dal codice genetico fluissero solo dal DNA all’RNA e da lì alle proteine, ma il lavoro di Fire e Craig ha rivelato che l’RNA a doppio filamento può bloccare questo flusso. L’RNA messaggero viene distrutto dall’interferenza dell’RNA, che silenzia geni specifici senza alterare la sequenza del DNA, mostrando che l’RNA può anche svolgere una funzione regolatoria nel genoma. Sebbene il genoma umano comprenda circa 30.000 geni, solo pochi vengono utilizzati in ogni cellula per sintetizzare proteine. Una grande proporzione svolge un ruolo regolatorio, influenzando l’espressione di altri geni.
L’equilibrio è tutto
“Volevamo capire come questo processo potesse interferire con importanti funzioni fisiologiche legate all’invecchiamento. In C. elegans, il trasferimento dell’RNA tra le cellule coinvolge i cosiddetti geni difettosi dell’interferenza sistemica dell’RNA (SID) [responsabili di diverse fasi nell’assorbimento e nell’esportazione dell’RNA]. Abbiamo osservato che un modello di espressione genica associato a questa via in tessuti specifici cambiava durante l’invecchiamento. L’RNA messaggero che codifica la proteina SID-1 [fondamentale per l’assorbimento cellulare dell’RNA], per esempio, aumentava in alcuni tessuti e diminuiva in altri”, ha detto Mori.
Per saperne di più sul ruolo dell’RNA nella segnalazione intertissutale, i ricercatori hanno condotto esperimenti in cui hanno manipolato l’espressione della proteina SID-1 in tessuti specifici di C. elegans, come le cellule neuronali, intestinali e muscolari, per cambiare la sua funzione.
“Hanno scoperto che i mutanti senza la funzione SID-1 erano sani quanto i vermi di tipo selvatico, mentre la sovraespressione di SID-1 nell’intestino, nei muscoli o nei neuroni accorciava la durata della vita dei vermi interessati. Hanno anche scoperto che una riduzione della durata della vita correlava con la sovraespressione di altre proteine nella via di trasporto dell’RNA, come SID-2 e SID-5”, ha detto Mori.
La disregolazione può risiedere nella distribuzione dell’RNA ai tessuti. “Per disregolare la distribuzione dell’RNA nei vermi, abbiamo aumentato l’espressione di SID-1 in tessuti specifici [intestino, muscoli e neuroni] e abbiamo scoperto che indirizzarlo a un organo specifico portava a una riduzione della durata della vita”, ha detto Mori.
“Hanno anche dimostrato che questo squilibrio nel trasferimento dell’RNA portava alla perdita di funzione nel percorso che produce microRNA [piccoli pezzi di RNA non codificante con una funzione regolatoria]. È come se il maggior numero di RNA trasportati a questi tessuti creasse una sorta di competizione in cui la produzione di microRNA era la perdente. Ricerche precedenti avevano già mostrato che la perdita di funzione nella produzione di microRNA portava a una riduzione della durata della vita.”
Il gruppo UNICAMP ha anche indagato il trasferimento dell’RNA esogeno (tra l’ambiente esterno e l’organismo). Come negli esperimenti precedenti, una riduzione della durata della vita correlava con la sovraespressione di SID-2, che media l’assorbimento dell’RNA dall’intestino, e con una produzione eccessiva di RNA da parte dei batteri di cui si nutrono i vermi e che finiscono nel loro microbiota intestinale.
“Crediamo che i vermi possano utilizzare l’RNA esogeno per monitorare i microorganismi nell’ambiente, ma possono insorgere effetti negativi quando quantità eccessive vengono assorbite dal loro tessuto”, ha detto Mori. “Quando abbiamo costretto i batteri in laboratorio a esprimere più RNA a doppio filamento, la durata della vita dei vermi è diminuita. Il trasferimento eccessivo di RNA interferisce con l’omeostasi e la produzione di RNA endogeno, accelerando il processo di invecchiamento.”
