Il virus dell’HIV, responsabile dell’AIDS, affligge ogni anno circa un milione di persone in tutto il mondo. Per moltiplicarsi e diffondere l’infezione, il virus deve trasportare le sue informazioni genetiche all’interno del nucleo di una cellula e integrarle nel cromosoma cellulare. Recentemente, team di ricerca guidati da Dirk Görlich presso l’Istituto Max Planck per le Scienze Multidisciplinari e Thomas Schwartz presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno scoperto che il capsidio del virus si è evoluto in un trasportatore molecolare. In questo modo, può superare direttamente una barriera cruciale che normalmente protegge il nucleo cellulare dagli invasori virali. Questo metodo di contrabbando mantiene il genoma virale invisibile ai sensori antivirali nel citoplasma.
Il capsidio come trasportatore molecolare
Il capsidio del virus funziona come un trasportatore molecolare. Quarant’anni dopo la scoperta dell’HIV come causa dell’AIDS, disponiamo di terapie che tengono efficacemente sotto controllo il patogeno, ma non esiste ancora una cura. Il virus infetta alcune cellule immunitarie e dirotta il loro programma genetico per moltiplicarsi e replicare il proprio materiale genetico. Le cellule infette producono quindi la prossima generazione di virus fino a quando non vengono distrutte. I sintomi dell’immunodeficienza dell’AIDS derivano dalla massiccia perdita di cellule immunitarie che normalmente combattono virus e altri patogeni.
Il contrabbando del materiale genetico
Per utilizzare le risorse della cellula ospite, l’HIV deve contrabbandare il suo materiale genetico attraverso le linee di difesa cellulari nel nucleo cellulare. Il nucleo, tuttavia, è strettamente sorvegliato. Il suo involucro nucleare impedisce l’ingresso di proteine indesiderate o virus dannosi nel nucleo e la fuga incontrollata di macromolecole. Tuttavia, proteine selezionate possono passare perché la barriera non è ermeticamente sigillata.
Il meccanismo di trasporto del virus HIV
Migliaia di piccoli pori nucleari nell’involucro nucleare forniscono un passaggio. Controllano questi processi di trasporto con l’aiuto di importine ed esportine – trasportatori molecolari che catturano carichi con validi “codici di passaggio” e li consegnano attraverso il canale del poro nucleare. Un materiale “intelligente” trasforma questi pori in una delle macchine di trasporto e selezione più efficienti della natura.
Il “materiale intelligente” nel poro nucleare
Questo “materiale intelligente”, chiamato fase FG, è gelatinoso e impenetrabile per la maggior parte delle macromolecole. Riempie e blocca il canale del poro nucleare. Importine ed esportine, tuttavia, possono passare perché le loro superfici sono ottimizzate per scivolare attraverso una fase FG.
Il controllo delle frontiere cellulari nella fase FG avviene estremamente velocemente – entro millisecondi. Allo stesso modo, la sua capacità di trasporto è enorme: un singolo poro nucleare può trasferire fino a 1.000 trasportatori al secondo attraverso il suo canale. Anche con una tale densità di traffico, la barriera dei pori nucleari rimane intatta e continua a sopprimere attraversamenti di frontiera indesiderati. L’HIV, tuttavia, elude questo controllo.
Il camuffamento come trasportatore molecolare
“HIV confeziona il suo genoma in un capsidio. Recenti evidenze suggeriscono che il genoma rimane all’interno del capsidio fino a quando non raggiunge il nucleo, e quindi anche quando passa il poro nucleare. Ma c’è un problema di dimensioni”, spiega Thomas Schwartz del MIT. Il canale del poro centrale è largo da 40 a 60 nanometri. Il capsidio ha una larghezza di circa 60 nanometri e potrebbe appena passare attraverso il poro.
Tuttavia, un normale carico cellulare sarebbe ancora coperto da uno strato di trasportatore che aggiunge almeno altri dieci nanometri. Il capsidio dell’HIV sarebbe quindi largo 70 nanometri – troppo grande per un poro nucleare. “Tuttavia, la tomografia crioelettronica ha mostrato che il capsidio dell’HIV entra nel poro nucleare. Ma come ciò avvenga è stato finora un mistero nell’infezione da HIV”, afferma il direttore del Max Planck Görlich.
Insieme a Schwartz, ha ora scoperto come il virus supera il suo problema di dimensioni, ovvero attraverso una sofisticata adattamento molecolare. “Il capsidio dell’HIV si è evoluto in un trasportatore con una superficie simile a quella di un’importina. In questo modo, può scivolare attraverso la fase FG del poro nucleare. Il capsidio dell’HIV può quindi entrare nel poro nucleare senza trasportatori ausiliari e bypassare il meccanismo di protezione che altrimenti impedisce ai virus di invadere il nucleo cellulare”, spiega il biochimico.
Il suo team è riuscito a riprodurre le fasi FG in laboratorio. “Al microscopio, le fasi FG appaiono come sfere di dimensioni micrometriche che escludono completamente le proteine normali, ma praticamente risucchiano il capsidio dell’HIV con il suo contenuto racchiuso”, riferisce Liran Fu, uno dei primi autori dello studio ora pubblicato sulla rivista Nature. “Allo stesso modo, il capsidio viene risucchiato nel canale del poro nucleare. Questo avviene anche dopo che tutti i trasportatori cellulari sono stati rimossi.”
In un aspetto il capsidio dell’HIV differisce fondamentalmente dai trasportatori precedentemente studiati che passano i pori nucleari: incapsula completamente il suo carico e quindi nasconde il suo carico genetico dai sensori antivirali nel citoplasma. Impiegando questo trucco, il materiale genetico virale può essere contrabbandato attraverso il sistema di difesa del virus cellulare senza essere riconosciuto e distrutto. “Ciò lo rende un’altra classe di trasportatori molecolari accanto a importine ed esportine”, sottolinea Görlich.
Ci sono ancora molte domande senza risposta, come dove e come il capsidio si disintegra per rilasciare il suo contenuto. Tuttavia, l’osservazione che il capsidio è un trasportatore simile a un’importina potrebbe un giorno essere sfruttata per terapie contro l’AIDS più efficaci.
