Un team di scienziati dell’Università di Dundee, guidato dal Professor Alessio Ciulli, ha fatto una scoperta rivoluzionaria che potrebbe cambiare il corso della lotta contro il cancro e le malattie neurodegenerative. Questa ricerca, pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature, ha identificato una nuova classe di “colla molecolare intramolecolare bivalente” che ha il potenziale di rivoluzionare lo sviluppo di farmaci per condizioni precedentemente considerate incurabili.
La scoperta della colla molecolare
Il gruppo di ricerca del Centro per la Degradazione Proteica Mirata (CeTPD) dell’Università di Dundee, in collaborazione con il gruppo di ricerca del Dr. Georg Winter presso il Centro di Ricerca per la Medicina Molecolare (CEMM) dell’Accademia Austriaca delle Scienze a Vienna, ha definito questa nuova classe di colla molecolare che lega proteine essenziali per il corretto funzionamento delle nostre cellule, che altrimenti rimarrebbero separate. Questa colla molecolare si attacca a una proteina in due punti diversi, reclutando poi una seconda proteina e “incollando” insieme le due proteine.
Le implicazioni per l’industria farmaceutica
Le implicazioni di questa scoperta sono enormi per l’industria farmaceutica, in particolare per lo sviluppo di farmaci che mirano a combattere il cancro, le malattie neurodegenerative e molte altre malattie causate da proteine precedentemente considerate “non farmacologiche”. La colla molecolare identificata potrebbe essere sfruttata per la progettazione di nuovi farmaci che potrebbero trasformare il trattamento per i pazienti affetti da queste malattie.
Avanzamenti nella degradazione proteica mirata
La degradazione proteica mirata (TPD) è un campo emergente nello sviluppo di farmaci per il trattamento di malattie che coinvolge il reindirizzamento dei sistemi di riciclaggio delle proteine nelle nostre cellule per distruggere le proteine che causano malattie. La maggior parte delle strategie TPD utilizza piccole molecole, chiamate degradatori, per reclutare queste proteine bersaglio in una classe di enzimi chiamati ligasi ubiquitina E3. La ligasi E3 etichetta la proteina bersaglio con etichette di ubiquitina, che alla fine porta alla distruzione della proteina che causa la malattia attraverso il cestino dei rifiuti cellulari: il proteasoma.
Un meccanismo di incollaggio molecolare innovativo
Lavorando con collaboratori presso il CEMM, l’Università di Goethe di Francoforte e Eisai Co. Ltd, la società farmaceutica giapponese, il team di Dundee è stato in grado di svelare un meccanismo di incollaggio molecolare del tutto nuovo, diverso da quelli precedentemente conosciuti. Questo nuovo meccanismo si lega a due lati della proteina bersaglio invece di uno solo, provocando un riarrangiamento dell’intera proteina e stabilizzando la sua interazione precedentemente sconosciuta con la ligasi E3.
Visualizzazione del meccanismo di azione
Inoltre, il team è stato in grado di visualizzare, per la prima volta, il meccanismo preciso con cui i loro composti funzionano e riuniscono le proteine bersaglio a una di queste ligasi E3. Poiché le molecole hanno due teste, che si attaccano a due regioni diverse all’interno della stessa proteina bersaglio, queste sono state soprannominate colle molecolari intramolecolari bivalenti.
Questo lavoro all’avanguardia ha anche illuminato caratteristiche e proprietà delle colle molecolari precedentemente sottovalutate, aprendo la strada affinché gli scienziati possano sviluppare una comprensione più profonda delle colle che potrebbe consentire di scoprire nuove classi più rapidamente.
Il Professor Ciulli ha aggiunto: “L’impatto di ciò che abbiamo rivelato qui non può essere sottovalutato. Questo causerà un effetto a catena in tutta l’industria farmaceutica e ha il potenziale per trasformare il modo in cui vediamo lo sviluppo dei farmaci. Dundee è leader mondiale nella TPD, e la nostra nuova sede qui al Centro per la Degradazione Proteica Mirata potenzierà ulteriormente la reputazione dell’Università in questo spazio rivoluzionario. Devo anche rendere omaggio ai nostri collaboratori, il cui contributo è stato fondamentale nel raggiungere questa svolta epocale.”
