Recenti studi hanno messo in luce una sfida significativa nel campo delle terapie a mRNA: la tendenza della macchina cellulare a interpretare erroneamente le sequenze di mRNA modificate, causando risposte immunitarie indesiderate. I ricercatori stanno ora perfezionando i design dei vaccini a mRNA per prevenire questi effetti “off-target”, garantendo la sicurezza e l’efficacia futura di questi trattamenti rivoluzionari.
La scoperta del problema
La lettura errata del mRNA terapeutico
I ricercatori hanno scoperto che la lettura errata dei mRNAs terapeutici da parte della macchina decodificatrice cellulare può causare una risposta immunitaria non intenzionale nel corpo. Hanno identificato la sequenza all’interno del mRNA che causa ciò e hanno trovato un modo per prevenire le risposte immunitarie “off-target” per consentire una progettazione più sicura delle future terapie a mRNA.
Il ruolo del mRNA
Il mRNA, o “acido ribonucleico messaggero”, è il materiale genetico che indica alle cellule del corpo come produrre una proteina specifica. I ricercatori dell’Unità di Tossicologia del Medical Research Council (MRC) hanno scoperto che la macchina cellulare che “legge” i mRNAs “scivola” quando si confronta con ripetizioni di una modifica chimica comunemente trovata nelle terapie a mRNA. Oltre alla proteina bersaglio, questi scivolamenti portano alla produzione di proteine “off-target” che innescano una risposta immunitaria non intenzionale.
Il futuro dei vaccini a mRNA
Una svolta nella medicina
I vaccini a mRNA sono considerati una svolta. Sono stati utilizzati per controllare la pandemia di COVID-19 e sono già proposti per trattare vari tipi di cancro, malattie cardiovascolari, respiratorie e immunologiche in futuro.
La sicurezza dei recenti sviluppi
Gli ultimi sviluppi, guidati dalla biochimica Professoressa Anne Willis e dall’immunologo Dr. James Thaventhiran dell’Unità di Tossicologia del MRC presso l’Università di Cambridge, si basano su progressi precedenti per garantire la prevenzione di eventuali problemi di sicurezza legati alle future terapie a base di mRNA. Il loro rapporto è pubblicato oggi (6 dicembre) sulla rivista Nature.
Risultati dello studio e implicazioni future
In collaborazione con ricercatori delle Università di Kent, Oxford e Liverpool, il team dell’Unità di Tossicologia del MRC ha testato l’evidenza della produzione di proteine “off-target” in persone che hanno ricevuto il vaccino Pfizer a mRNA contro il COVID-19. Hanno scoperto che una risposta immunitaria non intenzionale si è verificata in un terzo dei 21 pazienti nello studio che sono stati vaccinati, ma senza effetti negativi, in linea con l’ampia sicurezza dei dati disponibili su questi vaccini COVID-19.
Opinioni degli esperti e direzioni future
“La ricerca ha dimostrato senza dubbio che la vaccinazione a mRNA contro il COVID-19 è sicura. Miliardi di dosi dei vaccini a mRNA Moderna e Pfizer sono state somministrate in sicurezza, salvando vite in tutto il mondo”, ha detto il Dr. James Thaventhiran dell’Unità di Tossicologia del MRC, coautore senior del rapporto.
Versatilità e impatto globale del mRNA
L’uso del mRNA sintetico per scopi terapeutici è attraente perché è economico da produrre, quindi può affrontare notevoli disuguaglianze sanitarie in tutto il mondo rendendo questi medicinali più accessibili. Inoltre, i mRNAs sintetici possono essere modificati rapidamente, ad esempio, per creare un nuovo vaccino contro la variante COVID-19.
Comprendere il meccanismo cellulare
La macchina decodificatrice cellulare è chiamata ribosoma. “Legge” il codice genetico sia dei mRNAs naturali che sintetici per produrre proteine. Il posizionamento preciso del ribosoma sul mRNA è essenziale per produrre le proteine corrette perché il ribosoma “legge” la sequenza di mRNA tre basi alla volta. Quelle tre basi determinano quale aminoacido viene aggiunto successivamente nella catena proteica. Pertanto, anche un piccolo spostamento del ribosoma lungo il mRNA distorcerà massicciamente il codice e la proteina risultante.
Quando il ribosoma si confronta con una serie di queste basi modificate chiamate N1-metilpseudouridina nel mRNA, scivola circa il 10% delle volte causando la lettura errata del mRNA e la produzione di proteine non intenzionali, abbastanza da innescare una risposta immunitaria. Rimuovere queste serie di N1-metilpseudouridina dai mRNAs impedisce la produzione di proteine “off-target”.